谈人猪嵌合体之研究,人的细胞是否能在猪的体内发育成型

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人的细胞，是否能在猪的体内发育成型？──谈人猪嵌合体之研究

全球对于器官移植的需求一直居高不下。以中国台湾为例，目前有八千多名病患需要新的器官，而卫生福利部104年度统计显示，其中只有691名接受移植，其中多数为眼角膜、肾脏和肝脏移植。所以供不应求的现象是怎么造成的呢？

除了肾脏及肝脏外，许多的器官必须在捐赠者脑死后才能进行摘取，因此有了数量限制及保存问题这两个原因。但更重要的是如何成功配对捐赠者和接受者，若捐赠者器官没有带有相似接受者的人类白血球抗原HLA，接受者的免疫系统便会启动发炎反应清除异物，除了导致移植失败也会引起一连串的并发症。而目前移植的方式可以分成器官移植、组织移植及异种器官移植，而这三种方式都仍必须克服免疫排斥的问题。

要避免移植过程发生免疫排斥的问题，科学家也想过用自己的细胞产生需要的器官或组织。在生物技术、干细胞研究上的突破，让科学家可以在裸鼠身上培养出人类耳朵，也可以让心肌细胞覆盖上仅剩蛋白质空壳的心脏骨架，这条路也许能通向再生医学的巅峰，但可惜的是上述的培养方式效率很低。

不过，今（2017）年一月底发表在《细胞》（Cell）期刊的新研究，发现一种能让其他物种长出人类器官的新可能性[1]。

大鼠心脏去细胞化（上）之后，再植入猪心脏细胞并培育（下）。图／Science Daily

该研究团队先针对了在小鼠、大鼠之间是否能够进行跨物种器官培养。他们先将大鼠的全能性干细胞植入到小鼠的囊胚当中，并将囊胚放回代理孕母的子宫内。大概有50%的小鼠能够出生，而正常发育的小鼠中有20-35％的会有大鼠的细胞出现，这些带有大鼠细胞的小鼠我们称之为嵌合体。嵌合体小鼠可以正常的发育且存活到两年大，和一般小鼠并无差别。嵌合小鼠会同时有黑色和褐色的毛发，中间褐色的部分就是源自于大鼠的细胞。研究团队更接着分析了嵌合小鼠体内能有多少大鼠的细胞参与在器官当中，其中包含心脏、肝脏、肾脏、大脑等等器官都可以看到有大鼠细胞的出现，而最多的是在心脏当中，大约有10 %是大鼠的细胞。

含有大鼠细胞（红色部分）的小鼠胚胎。图／Science News

等等，整个器官只有 10% 是大鼠细胞，这样不是超少的吗？

不用担心，研究人员当然也知道这样真的太少了，因此他们利用基因修饰的方法，让小鼠的胚胎无法生长特定的器官，这样一来当小鼠胚胎要长出该器官时，便只能利用大鼠的细胞了。研究人员破坏了 Pdx1 基因，使小鼠无法发育出胰脏。这时他们观察到嵌合小鼠不但可以长出胰脏，还会有较多的大鼠细胞出现在胰脏内，而这个由大、小鼠细胞混合生长出来的胰脏具有正常的功能，可以稳定嵌合小鼠的血糖值。

既然大小鼠的跨物种器官培养可以成功，那么换成不同物种应该也可以成功囉？

研究团队接着尝试将小鼠和大鼠的全能型干细胞移植到猪的桑椹胚当中，并将胚胎移植到代理孕母体内（假怀孕的母猪）。但是很可惜的，研究团队发现不论是正常发育或是发育不良的胚胎，都没有办法观测到老鼠的细胞。因此想要将老鼠的细胞在猪身上培养可能仍有许多的限制。

「会不会是因为老鼠和猪的胚胎大小差距太多了呢？」这个想法回荡在研究员的脑海中。

「那我们来试试看人的细胞能不能用好了！」

研究团队接着试着把人类的全能性干细胞植入牛和猪的囊胚中之后进行体外培养，结果竟然可以看到人类细胞嵌入了胚胎当中！令人振奋的结果让他们决定尝试，是否这个嵌合胚胎可以在猪的体内发育成型。

植入人类全能性干细胞的嵌合胚胎（四周大）。图／The Scientist

研究人员一共将 1466 颗人－猪嵌合胚胎送入 41 只当作代理孕母的母猪中，等到 3、4 周时，再将发育后的胚胎取出并观察。他们一共取出了 186 个胚胎，其中有超过一半有出现发育不良或是胚胎体型较小于控制组的状况，而一共有 67 个胚胎有出现人类细胞，其中有 17 个是发育正常的。在胚胎的组织切片中，不但能观察到人类细胞的出现，且这些人类细胞也已成功的分化到各个组织当中。虽然一切看似如此美好，但是很可惜的是目前这些器官有成功混入人类细胞的比例仍然远低于大小鼠嵌合的情况。

人猪嵌合胚胎中，绿色部分是人类细胞，而红色则是已分化进组织的部分。图／Science News

所以，轰动一时的人猪胚胎就这样而已吗？

是的，虽然这次研究成功将人类细胞混合其他物种的胚胎进行培养，但是距离能够实际应用到临床医学上还有很大的一段路要走。这篇研究提供了最初步的成果来证实这样的作法虽然有待加强，但是至少这个目标是有可能的！

同一时间，另一个研究团队也在《自然》（Nature）上发表了类似的跨物种器官培养研究成果[2]。该团队是将小鼠的全能性干细胞打入大鼠的胚胎中，进而培养出含有小鼠细胞的器官（胰脏）。最后将胰脏中的胰岛重新移植回有糖尿病的小鼠中，则能有效的将小鼠的血糖维持在正常值。对比人猪胚胎的实验，这个研究更说明了跨物种的器官培养不只能培养出特定器官，这些器官移植之后也是能有正常功能的。

结语

不论是器官移植还是器官培养，都是依靠了多年的生物医学经验累积起来的，绝非一蹴可几，因此每一次的研究和发现或许并不显著，但是都能够使我们朝着这些目标更进一步。

参考资料

[1]Wu, J. et al. Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell 168, 473-486 e415, doi:10.1016/j.cell.2016.12.036 (2017).

[2]Yamaguchi, T. et al. Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature 542, 191-196, doi:10.1038/nature21070 (2017).]