后PD-1时代 双抗热点迸发 500亿市场即将开启

近年来，肿瘤免疫治疗领域尤其是免疫检查点抑制剂的发展引人注目。其中，抗PD-1单抗作为代表，在众多实体瘤领域取得了显著突破。免疫检查点抑制剂单药应用存在响应人群数量较低和耐药率较高等问题，限制了其临床推广应用。为了突破这一困局，当前有几种可行的途径：

除了免疫检查点外，T细胞激动剂也成为研发焦点。尽管目前进展相对较慢，但包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗体等药物仍在积极开发中。与此基于PD-(L)1的双抗及多抗技术也在持续迭代升级。其中，PD-1/CTLA-4双抗是备受关注的一种组合。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”组合方案已在多个癌种中表现出良好疗效。但由于CTLA-4单抗的剂量依赖性毒副作用，限制了其在联合疗法中的应用。需要寻找更安全有效的靶向PD-1和CTLA-4的双特异性单克隆抗体解决方案。

在2022年的AACR盛会上，一项令人振奋的疗法成果被展示。针对那些无法接受标准治疗的晚期实体瘤患者，这种新疗法展现出了显著的抗癌活性。它的表现令人瞩目，特别是在客观缓解率和缓解持续时间上。在临床试验的第一阶段，不同剂量的药物为患者带来了高达19.8%的客观缓解率，中位缓解时间更是长达17.5个月。生物标志物分析进一步揭示了其深层作用机制：MEDI5752通过强力阻断PD-1和CTLA-4信号传导，激发了免疫系统对肿瘤的攻击能力，并展现出扩展已有或新生T细胞克隆的潜力。

除了PD-1/CTLA-4双抗之外，PD-L1/CTLA-4双抗也备受瞩目。其中，康宁杰瑞自主研发的KN-046无疑是最具代表性的成果之一。KN046是一种创新的双特异性抗体，融合了CTLA-4和PD-L1的单域抗体，能够精准地靶向肿瘤微环境并清除抑制肿瘤免疫的Treg细胞。目前，多项实体瘤项目已经进展到三期阶段。

LAG-3作为另一个重要的免疫检查点，其作用机制也引起了广泛关注。FDA在2022年批准了施贵宝公司的抗LAG-3单抗Relatlimab联合抗PD-1单抗Nivolumab用于治疗转移性黑色素瘤。随着双特异性抗体的研究热度上升，PD-1/LAG-3双抗的研发也备受期待。罗氏等全球知名药企都在积极开展相关研究，国内企业如岸迈生物、康方生物等也在积极布局这一领域。

并非所有双抗都取得了成功。如PD-L1/TGF-β双抗的研究就充满了挑战。尽管理论上这一靶点组合具有巨大的潜力，但现实却是残酷的。德国默克公司宣布终止其PD-L1/TGFβ双抗M7824的某些临床研究，因为未能达到预期效果。尽管如此，研究者们并未放弃，依然在努力探索最佳的双抗组合和治疗方法。

PD-L1/4-1BB双抗是另一个备受关注的研究方向。BioNTech公司的GEN1046是这一领域的佼佼者，其临床前和首次人体研究结果令人期待。GEN1046采用独特的DuoBody技术平台，通过精心设计的双特异性模式来激活免疫系统对抗肿瘤。它展现出了巨大的潜力，为未来的癌症治疗提供了新的希望。免疫治疗的发展日新月异，新的疗法和技术的出现为癌症患者带来了更多的选择和希望。图8揭示了GEN1046在I/IIa期试验（NCT03917381）的剂量递增阶段的概况。该研究纳入了61例晚期实体瘤患者，他们接受了GEN1046的9个递增剂量水平（从25mg到1200mg Q3W）。患者群体中包括12例结直肠癌、9例卵巢癌、6例癌和6例NSCLC。这些患者大多接受过多种治疗，其中位治疗线数为3，范围在1到11之间。值得注意的是，有24例（39.3%）的患者最近一次系统抗肿瘤治疗的最佳疗效是疾病进展（PD），而23例（37.7%）的患者之前曾使用过PD-(L)1抑制剂，其中8例（34.8%）在最近一次使用中的最佳疗效同样是PD。

图9展示了GEN1046在晚期实体瘤患者中展现出的抗肿瘤疗效。初步结果显示，其临床治疗效果显著，安全性良好，令人期待更大样本量的研究数据。

在国内，针对4-1BB靶点的双抗及多抗研发企业众多，且都处于临床早期阶段。图10展示了国内的相关在研产品。

双抗联合治疗方案以其独特的安全性和抗肿瘤活性引起了广泛关注。基于这一特点，不少企业已经开始尝试以双抗为基础的多靶点联合方案。

例如，康方生物在2022年1月5日宣布，其自主研发的新型肿瘤免疫治疗新药AK104（PD-1/CTLA-4双抗、卡度尼利单抗）联合AK112（PD-1/VEGF双抗）的Ib/II期临床试验申请已获得CDE批准，该联合疗法可配合化疗用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

康宁杰瑞也正在研究KN026（HER-2/HER2双抗）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）在HER-2阳性实体瘤中的疗效和安全性。在2022年AACR大会上，该公司公布了初步结果。截至2021年8月10日的数据，该联合疗法在接受过至少一次系统治疗的HER2阳性非乳腺癌和胃癌患者中显示出较高的客观缓解率（ORR为55.0%）和疾病控制率（DCR为85.0%），6个月的PFS率为84.1%。其中，在结直肠癌患者中，客观缓解率和疾病控制率分别达到45.5%和90.9%。

双抗药物已成为肿瘤免疫治疗领域的热门风口。随着全新双抗药物的上市以及已上市双抗药物获得更多适应证，预计双抗的全球市场规模将在未来几年内迅速增长。全球各大药企纷纷加入研发竞赛，试图在这一领域取得突破。

随着双抗药物研发的火热进行，也带来了一系列挑战。为防止无效竞争和医疗资源的浪费，CDE发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，对双抗药物的研发提出了更高要求。如何有效满足临床需求、合理选择靶点等问题亟待解决。

参考文献：

[参考的具体科研文献]