Opdivo说明书中文用法 nivolumab说明书价格

作为一款新上市的药品，Opdivo（nivolumab）为许多患者带来了福音。以下是关于这款药品的使用说明书的详细整理。

Opdivo使用说明书

一、概述

Opdivo是一种针对晚期黑色素瘤的创新药物。自2014年被FDA批准以来，该药物已成为治疗黑色素瘤的重要选择之一。本文将介绍Opdivo的使用指南及相关注意事项。

二、使用说明书2014年第一版

1. 批准日期：2014年12月22日，由施贵宝公司研发。

2. 适用范围：用于治疗晚期黑色素瘤。

3. 药品特点：Opdivo是一种PD-1阻断抗体，能够有效激活人体自身的免疫系统，攻击肿瘤细胞。

4. 药品剂型与规格：注射液，40mg/4mL和100mg/10mL两种规格。

5. 禁忌：尚无明确禁忌。

三、警告和注意事项

1. 免疫介导的不良反应：可能出现免疫介导的肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、甲状腺功能减退和亢进等不良反应。根据反应严重程度，可能需要给予糖皮质激素治疗。

2. 胚胎胎儿毒性：可能对胎儿造成危害。孕妇在使用前应咨询医生，并采取有效的避孕措施。

四、不良反应

最常见的不良反应是皮疹。如发生其他不适症状，请及时联系医生或拨打Bristol-Myers Squibb电话或FDA电话报告怀疑不良反应。

五、特殊人群使用

1. 哺乳期妇女：建议在使用Opdivo期间终止哺乳。

六、剂量与给药方法

每2周给予患者3mg/kg的Opdivo，通过60分钟的静脉输注。

七、适应证的继续批准

Opdivo的适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。为确保药品的安全性和有效性，对该适应证的继续批准将取决于验证试验中的临床获益描述。

剂量与给药策略

推荐剂量

OPDIVO的推荐剂量为每两周进行一次静脉输注，每次剂量为3 mg/kg。这一剂量将持续至疾病进展或不可接受的毒性出现。这一剂量设计充分考虑了患者的治疗需求和安全性。

剂量调整建议

对于甲状腺功能减退或亢进的患者，无需调整OPDIVO的剂量。但在特定情况下，如发生以下情况，将停止给予OPDIVO：如肺炎达到2级或其他严重不良反应等。对于不良反应恢复至0-1级的患者，可恢复使用OPDIVO。对于某些严重不良反应，如危及生命或4级不良反应，将永久终止OPDIVO的使用。

制备与给药流程

在给药前，需观察药物溶液的外观，确保无颗粒物质和变色。OPDIVO应为清晰至乳白色，无色至浅黄色溶液。如观察到小瓶溶液有雾状、变色或颗粒物质，请不要使用。制备时，应轻轻倒置混合稀释溶液，避免摇动。将所需体积的OPDIVO抽吸并转移至静脉容器，使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，以制备最终浓度为1 mg/mL至10 mg/mL的输注液。此药物不含防腐剂，因此在使用和储存时需特别注意。在室温下，配制后的OPDIVO输注应在4小时内使用完毕；若存放在冰箱（2-8°C），则可在24小时内使用。给药时，应通过静脉线以60分钟的时间给予输注。

剂型和规格

OPDIVO有两种规格：40mg/4mL（10mg/mL）和100mg/10mL（10mg/mL），均在小瓶中一次性使用。

禁忌与警告

OPDIVO并无明确禁忌。在使用时需要注意警告和注意事项。特别是关于免疫介导的肺炎，这是一种严重的副作用。在使用OPDIVO治疗时，可能会发生致命性免疫介导肺炎。需要密切监视患者的肺炎体征和症状。对于发生2级或更严重的肺炎，应给予糖皮质激素治疗。对于严重或危及生命的肺炎，应永久停止使用OPDIVO。

5.2 免疫介导结肠炎

在试验1中，接受OPDIVO治疗的患者中，有21%（即57/268）发生了腹泻或结肠炎。相比之下，接受化疗的患者中这一比例为18%（即18/102）。免疫介导结肠炎被定义为需要使用皮质激素且没有明确的另外病因。在接受OPDIVO的患者中，有2.2%（即6/268）发生了免疫介导结肠炎。其中，有5例患者的结肠炎达到了三级，另外一例则为二级。从接受OPDIVO开始到结肠炎发作的中位时间为2.5个月（范围在1至6个月之间）。在其中的三例患者中，因为其他原因终止了OPDIVO后被诊断出结肠炎。其余的三例患者中，由于二级或三级结肠炎的发生，导致了OPDIVO的中断或永久终止。这六例患者中的五例接受了高剂量的皮质激素治疗（至少相当于40mg泼尼松的剂量），在皮质激素逐渐减小之前的中位时间为一个月（范围在几天到几个月之间）。第六例患者则在免疫介导的其他不良反应发生后继续使用低剂量的皮质激素。在五位患者中，使用皮质激素后免疫介导结肠炎改善至零级，包括一位三级结肠炎患者在完全解决后再开始没有再次发生结肠炎的事件。另外一位二级结肠炎的患者目前正在进行中。医生会对免疫介导结肠炎进行密切监视，并给予适量的糖皮质激素（相当于每天1至2mg/kg的泼尼松）。对于严重（三级）或危及生命的（四级）结肠炎，医生会逐步减少皮质激素的剂量。对于中度（二级）结肠炎，如果持续时间超过五天，医生也会给予适量的糖皮质激素并逐步减少剂量。如果在接受OPDIVO后出现二级或三级免疫介导结肠炎，则不建议继续给予OPDIVO。对于四级结肠炎或复发性结肠炎的患者，应永久终止OPDIVO治疗。

5.3 免疫介导肝炎

在接受OPDIVO治疗的患者中，1级或2级甲状腺功能亢进的发生率为3%（8/268），而接受化疗的患者为1%（1/102）。对于接受OPDIVO治疗的患者，从治疗开始到出现甲状腺功能亢进症状的中位时间为1.6个月（范围：0-3.3个月）。令人欣慰的是，大部分（4/5例）的1级甲状腺功能亢进和一部分（2/3例）的2级甲状腺功能亢进都得到了有效管理。所有出现2级甲状腺功能亢进症状的患者都接受了相应的医学处理。

在OPDIVO治疗之前和期间，定期监测甲状腺功能是必要的。甲状腺功能减退患者会接受激素替代治疗，而针对甲状腺功能亢进则开始进行医学处理。重要的是，对于甲状腺功能亢进或减退的患者，不建议调整OPDIVO的剂量。

除了上述的甲状腺相关不良反应，还有其他临床上显著的免疫介导不良反应可能发生。值得注意的是，OPDIVO治疗结束后仍有可能出现免疫介导的不良反应。在试验一中，接受OPDIVO治疗的患者出现的免疫介导不良反应如下：炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫神经病变、肾上腺皮质功能不全以及面部和外展神经麻痹的发生率低于1%。而在跨OPDIVO临床试验中，给予剂量为3mg/kg和10mg/kg的患者则出现了额外的临床显著免疫介导不良反应，包括垂体炎、糖尿病酮症酸中毒、垂体机能减退、Guillain-Barré综合症和肌无力综合症。

对于任何疑似免疫介导的不良反应，应排除其他原因。根据不良反应的严重程度，可能需要停止OPDIVO治疗，并给予高剂量皮质激素以及其他适当的治疗措施。只有在不良反应改善至1级或更低，并经过至少一个月的皮质激素逐渐减量后，才考虑重新开始OPDIVO治疗。

根据药物的作用机制和动物研究数据，OPDIVO可能对孕妇的胎儿造成危害。动物生殖研究表明，食蟹猴在器官形成期至分娩期间使用nivolumab会导致流产增加和婴儿早产死亡。孕妇应充分了解药物对胎儿的潜在风险。对于具有生殖潜能的女性，在使用OPDIVO治疗期间以及OPDIVO末次剂量后至少5个月，应使用有效的避孕措施。

由于接受OPDIVO治疗的患者中出现一系列不良反应，制药公司发布了详细的安全报告。据报告，9%的患者因不良反应而终止治疗。在接受OPDIVO的患者中，26%出现了对某种药物的不良反应延迟，而41%的患者出现了严重的不良反应。42%的患者出现了3级和4级的不良反应。

腹痛、低钠血症、谷草转氨酶增加和脂肪酶增加是最常见的3级和4级不良反应，在2%-5%的患者中出现。表1总结了发生至少10%的OPDIVO治疗患者的不良反应，其中最常见的不良反应是皮疹，在至少20%的患者中报道。

除此之外，还有一些其他重要的不良反应在少于10%的接受OPDIVO治疗的患者中出现，包括心脏疾病、眼疾病、一般疾病和给药部位情况、神经系统疾病以及皮肤和皮下组织疾病等。

关于免疫原性，如同所有治疗性蛋白，OPDIVO有免疫原性潜能。在可评价的患者中，8.5%的患者出现抗产品抗体阳性。尽管有少数患者检测到中和抗体，但根据群体药代动力学和暴露-反应分析，没有证据表明抗体形成改变了药代动力学或毒性。

关于药物相互作用，尚未正式研究OPDIVO与其他药物之间的药代动力学相互作用。

在特殊人群的使用中，妊娠妇女使用OPDIVO可能对胎儿造成危害。动物研究表明，OPDIVO可能导致流产和新生猴死亡。不知道OPDIVO是否会进入乳汁，因此建议女性在哺乳期间停止哺乳。对于具有生殖潜能的女性和男性，建议在治疗期间和治疗后至少5个月内使用有效的避孕措施。尚未在儿童患者中确定OPDIVO的安全性和有效性。对于老年人、肾受损的患者，虽然有限的临床数据没有显示他们的反应与年轻患者不同，但仍需要持续关注。

肝受损与药物使用指南

针对轻度肝受损患者，使用OPDIVO时无需调整剂量。对于中度或严重肝受损的患者，尚未对OPDIVO进行研究。这是根据一项群体药代动力学分析得出的结论，该分析深入探讨了不同肝功能状况下药物代谢的情况。

药物过量方面，目前尚无关于OPDIVO过量的资料。

Nivolumab是一种人单克隆抗体，通过阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的相互作用来发挥作用。它是一种IgG4 kappa免疫球蛋白，具有计算过的分子质量。OPDIVO是一种清澈至乳白色的液体，含有一些小颗粒。该注射液以小瓶形式供应，每毫升溶液含有10毫克nivolumab以及多种其他成分。

在临床药理学方面，PD-1配体与T细胞上的PD-1受体结合，会抑制T细胞增殖和细胞因子产生。某些肿瘤会出现PD-1配体上调，通过这一通路可能对T细胞对肿瘤的免疫监视产生抑制作用。Nivolumab通过阻断PD-1受体，释放PD-1通路介导的免疫反应抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应。

药代动力学研究表明，在不同剂量范围内给予患者OPDIVO后，nivolumab的药代动力学表现出稳定的趋势。根据群体药代动力学分析，nivolumab的清除率在不同体重的患者中有差异，支持基于体重的剂量调整。一系列因素如年龄、性别、种族、基础LDH、PD-L1表达、肿瘤类型、肿瘤大小、肾受损和轻度肝受损等对nivolumab清除率无显著影响。

对于肾受损患者，一项群体PK分析显示，不同程度的肾受损对nivolumab的清除率没有显著影响。而对于肝受损患者，轻度肝受损患者的nivolumab清除率与正常肝功能患者相当，但在中度及严重肝受损患者中尚未进行研究。

在非临床毒理学方面，尚未有研究评估nivolumab的致癌性或遗传毒性潜能。尚未进行生育力研究。在动物模型中，抑制PD-1信号可能会增加某些感染的严重程度和炎症反应。例如，在结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠中，与野生型对照相比，细菌增殖和炎症反应更为明显。

以上内容仅供参考，实际用药需遵循医生建议。临床研究：试验1深度解析

这是一项关于多中心、开放标签、随机化的临床研究，焦点在于评估不可切除或转移的黑色素瘤患者对OPDIVO药物的反应。该试验将患者随机分组，接受不同治疗方案，其中包括OPDIVO的单独使用或与化疗药物联合使用。特别关注那些在使用易普利姆玛后病情仍进展的患者，尤其是BRAF V600突变阳性的患者群体。为了保障研究的严谨性，研究排除了具有某些自身免疫疾病、需要全身免疫抑制治疗的患者等。

在研究的第一年中，每9周进行一次评估，之后每6周评估一次，最后每12周进行一次。主要疗效的评估由独立的中央评审团进行，采用实体肿瘤反应评价标准RECIST 1.1来确定客观反应率（ORR）。这一指标是衡量治疗效果的关键参数。在OPDIVO治疗的120例患者中，中位年龄为58岁，大部分患者为男性且是白种人。这些患者的疾病特征各不相同，涵盖了多种不同的疾病阶段和状况。结果显示，接受OPDIVO治疗的患者中有相当一部分取得了积极的治疗效果。对于存在BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者，同样观察到了一定的疗效反应。这不仅显示出OPDIVO对黑色素瘤治疗潜力巨大，更展示了其在不同疾病背景下的广泛适用性。而对于药品的供应、贮存和处置，用户需严格遵守相关指导原则，确保药品质量和安全。针对患者的咨询资料也相当重要。医生应忠告患者了解可能发生的免疫介导的不良反应风险及相关症状。这不仅关系到患者的人身安全，也直接关系到其治疗效果。而对于特定人群如孕妇和哺乳期妇女，应特别注意药物对胎儿的潜在风险并遵循相应的用药指导原则。这项研究不仅揭示了OPDIVO在治疗黑色素瘤方面的潜力与安全性风险并存的情况密切相关。它既提醒我们在用药过程中的严格把控，也展现了医药科研的复杂性和挑战性。通过此次研究我们有望为未来更多黑色素瘤患者带来新的治疗希望。